Avant de commencer le jeu, il convient de prendre en compte ces nouvelles commandes afin d'être efficace (cliquez sur les images pour agrandir). Les commandes illustrées sur les images sont celles de la configuration par défaut, de la version US et de la version européenne. Les commandes "Attends" et "Non" s'obtiennent par une pression du stick analogique. Appeler un de vos partenaires par son prénom avant de lui donner un objet, évite que ce soit l'autre qui vienne le prendre à sa place. Appeler ses partenaires par la commande "Viens" peut être très utile si vous voulez qu'ils vous suivent le plus possible, surtout lors de phrases délicates. Enfin, la commande "Aide moi" peut s'avérer indispensable si vous êtes en train de ramper par terre et que personne ne vient vous aider. La touche "discuter" n'est pas très utile, cependant si vous souhaitez faire la conversation c'est celle-ci qu'il faudra utiliser. Votre personnage prononcera les unes après les autres, des phrases pré-enregistrées n'ayant pas d'incidence sur le jeu.
Il est à noter que la croix directionnelle et le stick analogique gauche proposent deux modes de déplacements différents, la première vous permettant d'orienter votre personnage en fonction de sa propre position comme dans les Resident Evil classiques, et le second vous permettant de diriger votre personnage par rapport à sa position dans le décor.

Ce tableau recense les principales différences entre les personnages. La vitalité est représentée par un nombre de points, et elle correspond à la résistance du personnage. Un personnage résistant mettra plus de temps avant d'être blessé ou en mauvaise condition et d'utiliser un soin. Le pourcentage d'infection au virus est exprimé en pourcentage pour une minute. Pour les vitesses de course et d'escalade, les données de chaque personnage sont basées sur celui ayant les vitesses les plus faibles (Yoko pour la course et Jim pour l'escalade). La pugnacité représente le comportement de chacun des personnages en présence d'ennemis : plus le personnage sera enclin à attaquer, plus son score sera haut. La colonne "Utilisation de soins" note le PNJ sur sa façon d'utiliser les objets soignants : plus un personnage attend avant d'utiliser un objet soignant, plus sa note est bonne. Enfin, la colonne "Attitude sociale" classe les PNJ en fonction de leur tendance à être coopératif et à vous aider, ou non.
Note : La note la plus élevée est S, et dégressivement de A à D, D étant la note la plus faible.

Vos partenaires accorderont chacun une importance différente aux objets qu'ils trouveront sur leur parcours. De ce fait, ils pourraient ramasser un objet que vous jugeriez de moindre importance, au détriment d'un autre dont vous pourriez avoir besoin. Sachant ceci, surveillez la gestion des objets faite par vos partenaires.
Note : Les quatre cases correspondent aux quatre emplacements de l'inventaire.

Attention, ceci n'est valable que pour les versions japonaise et américaine du jeu.

La sauvegarde ne fonctionne pas comme dans les Biohazard classiques ; en effet, la sauvegarde n'a pour but que d'interrompre momentanément sa partie pour la reprendre plus tard. Concrètement, lorsque vous sauvegardez, vous sortez de votre partie en cours et le système vous ramène au menu principal. Dès que vous chargez à nouveau votre sauvegarde, celle-ci est effacée systématiquement et si vous perdez, il faudra tout recommencer depuis le début.

Cependant, il y a un moyen de contourner ce problème en utilisant deux Memory Card. Lorsque vous avez sauvegardé et êtes retourné au menu principal, allez dans le menu "Options" puis dans "Save/Load" (Enregistrer/Charger). Chargez le contenu de votre Memory Card en cours, une fois l'opération terminée retirez-la et mettez-en une autre à la place. Choisissez maintenant l'option "Save" (Enregistrer/Sauvegarder) afin de transférer vos données sur cette seconde Memory Card. Votre partie en cours est maintenant sauvegardée sur cette carte, dans le cas où vous perdriez à nouveau en utilisant la sauvegarde de la carte principale, vous aurez celle-ci en secours et vous n'aurez plus qu'à recopier la sauvegarde de la carte de secours sur la carte principale pour pouvoir recommencer à partir de votre sauvegarde.

Pour la version européenne, le système de sauvegarde a été modifié. Il vous est désormais possible de recharger votre sauvegarde autant de fois que vous le voulez, même après avoir terminé le scénario et sauvegardé. Votre ancienne sauvegarde sera en effet toujours accessible et vous pourrez la recharger pour gagner des points facilement.